LEDIPASVIR-SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg-400 mg Comprimé boîte de 1 flacon de 28

Dernière révision : 18/11/2014

Taux de TVA : 0%

Laboratoire exploitant : GILEAD SCIENCES

Source : Base Claude Bernard

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé, utilisé dans le cadre d'une ATU de Cohorte, est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'infection virale C chronique et :

- Présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC)

ou

- Sont sur liste d'attente pour une transplantation hépatique

ou

- Ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l'infection par le virus de l'hépatite C

ou

Ont subi une transplantation rénale

- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

 

- Co-administration avec la rosuvastatine ou le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant du sofosbuvir.

 

Activité en fonction du génotype

Concernant les traitements recommandés pour les différents génotypes du VHC, voir la rubrique Posologie et mode d'administration. Concernant l'activité virologique et clinique en fonction du génotype, voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

 

Les données cliniques soutenant l'utilisation de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé chez les patients infectés par un VHC de génotype 3 sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'efficacité relative d'un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine par rapport à un traitement de 24 semaines par sofosbuvir + ribavirine, n'a pas été étudiée. Un traitement conservateur de 24 semaines est conseillé chez tous les patients de génotype 3 préalablement traités et chez les patients naïfs de tout traitement présentant une cirrhose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

 

Les données cliniques soutenant l'utilisation de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

L'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir contre le VHC de génotypes 2, 5 et 6 n'a pas été étudiée ; par conséquent, LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé chez les patients infectés par ces génotypes.

 

Traitement des patients préalablement traités par des antiviraux à action directe contre le VHC Chez les patients en échec de traitement par lédipasvir/sofosbuvir, une sélection de mutations de résistance dans la NS5A réduisant considérablement la sensibilité au lédipasvir est observée dans la majorité des cas (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des données limitées indiquent que ce type de mutations dans la NS5A n'est pas réversible lors du suivi à long terme. Chez les patients en échec d'un traitement antérieur par lédipasvir/sofosbuvir, il n'existe actuellement aucune donnée soutenant l'efficacité du re-traitement par un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A. De même, chez les patients en échec d'un traitement antérieur par un inhibiteur de protéase NS3/4A, il n'existe actuellement aucune donnée soutenant l'efficacité des inhibiteurs de protéase NS3/4A. Chez ces patients, le traitement de l'infection par le VHC pourrait donc dépendre de l'utilisation d'autres classes de médicaments. Par conséquent, il conviendra d'envisager un traitement plus long chez les patients pour lesquels les possibilités de re-traitement ultérieur sont incertaines.

 

Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatique

L'efficacité relative des traitements de 12 et 24 semaines n'a pas été établie. Par conséquent, un traitement de 24 semaines est recommandé (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques). Le traitement par LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg comprimé pelliculé doit être défini sur la base d'une évaluation des bénéfices et des risques potentiels pour le patient concerné.

 

Patients en situation de post-transplantation rénale

Le schéma thérapeutique optimal n'a pas encore été établi. Une étude est en cours chez ces patients. Le traitement par LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg comprimé pelliculé doit être défini sur la base d'une évaluation des bénéfices et des risques potentiels pour le patient concerné.

 

Utilisation avec des inducteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp)

Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine, la carbamazépine et la phénytoïne) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du ledipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé. Ce type de médicaments ne doit donc pas être utilisé avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Utilisation avec certains antirétroviraux contre le VIH

Il a été montré que LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg comprimé pelliculé augmente l'exposition au ténofovir, en particulier lorsqu'il est utilisé en même temps qu'un traitement contre le VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg comprimé pelliculé en présence d'un booster pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg comprimé pelliculé avec le comprimé à dose fixe contenant l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisés en association avec un inhibiteur de protéase du VIH boosté (p. ex. atazanavir ou darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Chez les patients recevant de façon concomitante LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg comprimé pelliculé avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Voir le Résumé des caractéristiques du produit du fumarate de ténofovir disoproxil, de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou de l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour connaître les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.

 

Utilisation avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

La co-administration de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg comprimé pelliculé et d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines) peut augmenter significativement la concentration de la statine, ce qui augmente le risque de myopathie et de rhabdomyolyse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)

Il n'existe pas de données sur l'emploi de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé chez des patients co-infectés par le VHC et le VHB.

 

Population pédiatrique

L'utilisation de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, car la sécurité d'emploi et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies dans cette population.

 

Excipients à effet notoire

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg comprimé pelliculé contient un agent colorant azoïque, la laque aluminique de Jaune orangé S (E110) qui peut provoquer des réactions allergiques. Ce médicament contient aussi du lactose. Par conséquent, les patients avec des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou malabsorption du glucose galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Les données de sécurité d'emploi du LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé reposent principalement sur les données cumulées de trois essais cliniques de Phase 3 incluant 215, 539 et 326 sujets qui ont reçu LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement ; et 216, 328 et 328 sujets qui ont reçu un traitement associé par LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement. Ces études ne comportaient aucun groupe témoin ne recevant pas de lédipasvir/sofosbuvir. Des données complémentaires incluent une comparaison en double aveugle de la sécurité d'emploi de l'association lédipasvir/sofosbuvir (pendant 12 semaines) et d'un placebo chez 155 patients cirrhotiques.

 

La proportion de sujets ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d'effets indésirables était de 0 %, <1 % et 1 % pour les sujets ayant reçu LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement; et de < 1%, 0 % et 2 % pour les sujets ayant reçu le traitement associé par LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement.

 

Dans les études cliniques, la fatigue et les maux de tête ont été plus fréquents chez les patients traités par lédipasvir/sofosbuvir que chez ceux ayant reçu le placebo. Lorsque le traitement par lédipasvir/sofosbuvir a été étudié en association avec la ribavirine, les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement combiné par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine étaient ceux correspondants au profil de sécurité d'emploi connu de la ribavirine, sans augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables attendus.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé (tableau 4). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. On distingue les effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100), rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ou très rares (< 1/10 000).

 

Tableau 4 : Effets indésirables observés sous traitement par LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

 

Fréquence

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90

mg/400 mg, comprimé pelliculé

Affections du système nerveux :

Très fréquent

maux de tête

Troubles généraux :

Très fréquent

fatigue

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés dans le cadre de l'ATU de cohorte est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche correspondante (voir annexe D) du Protocole d'Utilisation Thérapeutique et de recueil d'informations.

NE PAS prendre de millepertuis (Hypericum perforatum ; un médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression).
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (somnolence, altération de la vigilance).

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

 

Lorsque LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé est utilisé en association avec la ribavirine, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d'informations.

 

Grossesse

Il n'existe pas de données ou des données limitées (moins de 300 grossesses) concernant l'utilisation du ledipasvir, du sofosbuvir ou du LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé chez la femme enceinte.

 

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction. Aucun effet sur le développement foetal n'a été observé avec le sofosbuvir chez le rat et le lapin avec le lédipasvir ou le sofosbuvir. Cependant, il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme, à la dose clinique recommandée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

 

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé pendant la grossesse.

 

Allaitement

On ne sait pas si le ledipasvir ou le sofosbuvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

 

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence une excrétion du ledipasvir et des métabolites du sofosbuvir dans le lait (voir Section Données de sécurité précliniques)

 

On ne peut exclure un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons. Par conséquent, la femme ne doit pas allaiter pendant le traitement par LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé.

 

Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet du LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du ledipasvir ou du sofosbuvir sur la fertilité.

 

Si la ribavirine est co-administrée avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé, les contre-indications concernant l'utilisation de la ribavirine pendant la grossesse et l'allaitement s'appliquent (voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine).

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé contenant du ledipasvir et du sofosbuvir, toutes les interactions qui ont été observées avec ces composés utilisés individuellement peuvent se produire avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé.

 

Effet potentiel du LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé sur d'autres médicaments

Le lédipasvir est un inhibiteur in vitro du transporteur de médicaments P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) et peut augmenter l'absorption intestinale des substrats de ces transporteurs, en cas de co-administration. Les données in vitro indiquent que le lédipasvir pourrait être un faible inducteur des enzymes du métabolisme telles que le CYP3A4, le CYP2C et l'UGT1A1. Les concentrations plasmatiques des composés qui sont des substrats de ces enzymes pourraient être réduites en cas de co-administration avec l'association lédipasvir/sofosbuvir. In vitro, le lédipasvir inhibe le CYP3A4 et l'UGT1A1 intestinaux. Les médicaments dont la marge thérapeutique est étroite et qui sont métabolisés par ces iso-enzymes doivent être utilisés avec précaution et sous étroite surveillance.

 

Effets potentiels d'autres médicaments sur LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

Le lédipasvir et le sofosbuvir sont des substrats du transporteur de médicaments P-gp et de la BCRP, alors que le GS-331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine ou la phénytoïne) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de l'association lédipasvir/sofosbuvir et ne doivent pas être administrés avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). La co-administration de médicaments qui inhibent la P-gp et/ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007 ; LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé peut être co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp et/ou de la BCRP. Aucun effet cliniquement significatif sur l'association lédipasvir/sofosbuvir n'est attendu via les enzymes CYP450 ou UGT1A1.

 

Interactions médicamenteuses

Le tableau 3 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (où l'intervalle de confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques [GLSM] était dans les limites « ↔ », en dépassement supérieur « », ou en dépassement inférieur « » des limites d'équivalence prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec l'association lédipasvir/sofosbuvir, soit avec le lédipasvir et le sofosbuvir pris individuellement, ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec l'association lédipasvir/sofosbuvir. Ce tableau n'est pas exhaustif.

 

Tableau 3 : Interactions entre LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé et d'autres médicaments

 

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des médicaments.

Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC,

la Cmax et la Cmina, b

Recommandation concernant la co-administration avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

REDUCTEURS D'ACIDITE

 

La solubilité du lédipasvir diminue à

mesure que le pH augmente. Les

médicaments qui augmentent le pH

gastrique devraient diminuer la concentration du lédipasvir.

 

Il est conseillé de respecter un intervalle de 4 heures entre la prise d'un antiacide et celle de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé.

 

 

 

 

 

 

Les antagonistes des récepteurs H2

peuvent être administrés en même

temps que ou à distance de

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90

mg/400 mg, comprimé pelliculé, à une

dose ne dépassant pas l'équivalent de

40 mg de famotidine deux fois par jour.

Antiacides

p. ex. hydroxyde d'aluminium ou de magnésium ; carbonate

de calcium

Interaction non étudiée. Prévisible :

 ↓ Lédipasvir

 ↔ Sofosbuvir

 ↔ GS-331007

 

(Augmentation du pH

gastrique)

Antagonistes des récepteurs H2

Famotidine

(40 mg dose unique)/

lédipasvir (90 mg dose

unique)c/ sofosbuvir

(400 mg dose unique)c, d

 

Famotidine administrée en même temps que LEDIPASVIR/SOFOSBU

VIR GILEAD 90 mg/400

mg, comprimé pelliculé d

Lédipasvir

 ↓ Cmax 0,80 (0,69-0,93)

 ↔ ASC 0,89 (0,76-1,06)

 

Sofosbuvir

 ↑ Cmax 1,15 (0,88-1,50)

 ↔ ASC 1,11 (1,00-1,24)

 

GS-331007

 ↔ Cmax 1,06 (0,97-1,14)

 ↔ ASC 1,06 (1,02-1,11)

 

(Augmentation du pH

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des médicaments.

Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC,

la Cmax et la Cmina b

Recommandation concernant la co-administration avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90

mg/400 mg, comprimé pelliculé

Famotidine

(40 mg dose unique)/ lédipasvir (90 mg dose unique)c/ sofosbuvir (400 mg dose unique)c, d

 

Famotidine administrée

12 heures avant LEDIPASVIR/SOFOSBU

VIR GILEAD 90 mg/400

mg, comprimé pelliculéd

Lédipasvir

 ↓ Cmax 0,83 (0,69-1,00)

 ↔ ASC 0,98 (0,80-1,20)

 

Sofosbuvir

 ↔ Cmax 1,00 (0,76-1,32)

 ↔ ASC 0,95 (0,82-1,10)

 

GS-331007

 ↔ Cmax 1,13 (1,07-1,20)

 ↔ ASC 1,06 (1,01-1,12)

 

(Augmentation du pH

gastrique)

 

Inhibiteurs de la pompe à protons

 

Oméprazole

(20 mg une fois par jour)/

lédipasvir (90 mg dose unique)c/ sofosbuvir

(400 mg dose unique)c

 

Oméprazole administré en même temps que LEDIPASVIR/SOFOSBU

VIR GILEAD 90 mg/400

mg, comprimé pelliculé

 

Lansoprazolee Rabéprazolee Pantoprazolee Ésoméprazolee

Lédipasvir

 ↓ Cmax 0,89 (0,61-1,30)

 ↓ ASC 0,96 (0,66-1,39)

 

Sofosbuvir

 ↔ Cmax 1,12 (0,88-1,42)

 ↔ ASC 1,00 (0,80-1,25)

 

GS-331007

 ↔ Cmax 1,14 (1,01-1,29)

 ↔ ASC 1,03 (0,96-1,12)

 

(Augmentation du pH

gastrique)

Il est possible d'administrer les inhibiteurs de la pompe à protons à des doses comparables à 20 mg d'oméprazole en même temps que LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé. Les inhibiteurs de la pompe à protons ne doivent pas être pris avant LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé.

ANTIARHYTHMIQUES

Digoxine

Interaction non étudiée.

Prévisible :

 ↑ Digoxine

 ↔ Lédipasvir

 ↔ Sofosbuvir

 ↔ GS-331007

 

(Inhibition de la P-gp)

La co-administration de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé avec la digoxine peut augmenter la

concentration de digoxine. La prudence

s'impose et il est conseillé de surveiller

la concentration thérapeutique de la

digoxine en cas de co-administration

avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR

GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé

pelliculé.

ANTICOAGULANTS

Dabigatran étéxilate

Interaction non étudiée.

Prévisible :

 ↑ Dabigatran

 ↔ Lédipasvir

 ↔ Sofosbuvir

 ↔ GS-331007

 

(Inhibition de la P-gp)

Une surveillance clinique recherchant

des signes d'hémorragie et d'anémie est

recommandée lorsque le dabigatran

étéxilate est co-administré avec

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90

mg/400 mg, comprimé pelliculé. Un test

de coagulation aidera à identifier les

patients présentant un risque

hémorragique accru dû à une exposition

accrue au dabigatran.

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des médicaments.

Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC,

la Cmax et la Cmina, b

Recommandation concernant la co-administration avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

ANTICONVULSIVANTS

Carbamazépine Phénytoïne

Phénobarbital Oxcarbazépine

Interaction non étudiée. Prévisible :

 Lédipasvir

  Sofosbuvir

  GS-331007

 

(Induction de la P-gp)

La co-administration de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé avec la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine devrait diminuer la concentration du lédipasvir et

du sofosbuvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique de

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé. LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ne doit

pas être utilisé avec la carbamazépine,

la phénytoïne, le phénobarbital ou l'oxcarbazépine.

ANTIMYCOBACTÉRIENS

Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg dose unique)d

Interaction non étudiée.

Prévisible :

Rifampicine

 ↔ Cmax

 ↔ ASC

 ↔ Cmin

 

Observé :

Lédipasvir

 ↓ Cmax 0,65 (0,56-0,76)

  ASC 0,41 (0,36-0,48)

 

(Induction de la P-gp)

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ne doit pas être utilisé avec la rifampicine qui est un puissant inducteur de la P-gp (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Rifampicine (600 mg une fois par jour)/ sofosbuvir (400 mg dose unique)d

Interaction non étudiée. Prévisible :

Rifampicine

 ↔ Cmax

 ↔ ASC

 ↔ Cmin

 

Observé :

Sofosbuvir

 ↓ Cmax 0,23 (0,19-0,29)

  ASC 0,28 (0,24-0,32)

 

GS-331007

 ↔ Cmax 1,23 (1,14-1,34)

 ↔ ASC 0,95 (0,88-1,03)

 

(Induction de la P-gp)

 

Rifabutine

Rifapentine

Interaction non étudiée. Prévisible :

  Sofosbuvir

 ↔ GS-331007

 

(Induction de la P-gp)

 

 

La co-administration de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé avec la rifabutine ou la rifapentine devrait

diminuer la concentration du lédipasvir et

du sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique de

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé. Une

telle co-administration est déconseillée

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des médicaments.

Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC,

la Cmax et la Cmina, b

Recommandation concernant la co-administration avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

 

AGENTS ANTI-VHC

 

Siméprévir (150 mg une fois par jour)/ lédipasvir

(30 mg une fois par jour)

Siméprévir

 ↑ Cmax 2,61 (2,39-2,86)

 ↑ ASC 2,69 (2,44-2,96)

 

Lédipasvir

 ↑ Cmax 1,81 (1,69-2,94)

  ASC 1,92 (1,77-2,07)

Les concentrations du lédipasvir, du sofosbuvir et du siméprévir augmentent lorsque le siméprévir est co-administré avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé. Cette co-administration est déconseillée.

 

Siméprévirh

Siméprévir

 ↔ Cmax 0,96 (0,71-1,30)

 ↔ ASC 0,94 (0,67-1,33)

 

Sofosbuvir

 ↑ Cmax 1,91 (1,26-2,90)

  ASC 3,16 (2,25-4,44)

 

GS-331007

 ↓ Cmax 0,69 (0,52-0,93)

 ↔ ASC 1,09 (0,87-1,37)

 

 

 

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

 

Éfavirenz/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg une fois par jour)/

lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir

(400 mg une fois par

jour)c d

Éfavirenz

 ↔ Cmax 0,87 (0,79-0,97)

  ASC 0,90 (0,84-0,96)

  Cmin 0,91 (0,83-0,99)

 

Emtricitabine

 ↔ Cmax 1,08 (0,97-1,21)

 ↔ ASC 1,05 (0,98-1,11)

 ↔ Cmin 1,04 (0,98-1,11)

 

Ténofovir

 ↑ Cmax 1,79 (1,56-2,04)

  ASC 1,98 (1,77-2,23)

  Cmin 2,63 (2,32-2,97)

 

Lédipasvir

 ↓ Cmax 0,66 (0,59-0,75)

 ↓ ASC 0,66 (0,59-0,75)

 ↓ Cmin 0,66 (0,57-0,76)

 

Sofosbuvir

 ↔ Cmax 1,03 (0,87-1,23)

  ASC 0,94 (0,81-1,10)

 

GS-331007

 ↔ Cmax 0,86 (0,76-0,96)

 ↔ ASC 0,90 (0,83-0,97)

 ↔ Cmin 1,07 (1,02-1,13)

Aucune adaptation posologique de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ni de l'éfavirenz/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.

 

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des médicaments.

Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC,

la Cmax et la Cmina' b

Recommandation concernant la co-administration avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

 

Emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg une fois par jour)/

lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir

(400 mg une fois par

jour)c, d

Emtricitabine

 ↔ Cmax 1,02 (0,98-1,06)

 ↔ ASC 1,05 (1,02-1,08)

  Cmin 1,06 (0,97-1,15)

 

Rilpivirine

  Cmax 0,97 (0,88-1,07)

  ASC 1,02 (0,94-1,11)

  Cmin 1,12 (1,03-1,21)

 

Ténofovir

  Cmax 1,32 (1,25-1,39)

  ASC 1,40 (1,31 -1,50)

  Cmin 1,91 (1,74-2,10)

 

Lédipasvir

  Cmax 1,01 (0,95-1,07)

  ASC 1,08 (1,02-1,15)

  Cmin 1,16 (1,08-1,25)

 

Sofosbuvir

  Cmax 1,05 (0,93-1,20)

  ASC 1,10 (1,01-1,21)

 

GS-331007

  Cmax 1,06 (1,01-1,11)

  ASC 1,15 (1,11-1,19)

  Cmin 1,18 (1,13-1,24)

Aucune adaptation posologique de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ni de l'emtricitabine/ rilpivirine/ fumarate de ténofovir disoproxil n'est nécessaire.

 

Abacavir/ lamivudine

(600 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir

(90 mg une fois par jour)c/

sofosbuvir (400 mg une

fois par jour)c, d

Abacavir

 ↔ Cmax 0,92 (0,87-0,97)

  ASC 0,90 (0,85-0,94)

 

Lamivudine

 ↔ Cmax 0,93 (0,87-1,00)

  ASC 0,94 (0,90-0,98)

 ↔ Cmin 1,12 (1,05-1,20)

 

Lédipasvir

 ↔ Cmax 1,10 (1,01-1,19)

 ↔ ASC 1,18 (1,10-1,28)

  Cmin 1,26 (1,17-1,36)

 

Sofosbuvir

 ↔ Cmax 1,08 (0,85-1,35)

  ASC 1,21 (1,09-1,35)

 

GS-331007

 ↔ Cmax 1,00 (0,94-1,07)

 ↔ ASC 1,05 (1,01-1,09)

 ↔ Cmin 1,08 (1,01-1,14)

Aucune adaptation posologique de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ni de l'abacavir/ lamivudine n'est nécessaire.

 

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des médicaments.

Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC,

la Cmax et la Cmina, b

Recommandation concernant la co-administration avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

 

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTÉASE DU VIH

 

Atazanavir boosté par le ritonavir

(300 mg/ 100 mg une fois par jour)/ lédipasvir

(90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une

fois par jour)c, d

Atazanavir

 ↔ Cmax 1,07 (1,00-1,15)

 ↔ ASC 1,33 (1,25-1,42)

  Cmin 1,75 (1,58-1,93)

 

Lédipasvir

 ↑ Cmax 1,98 (1,78-2,20)

  ASC 2,13 (1,89-2,40)

  Cmin 2,36 (2,08-2,67)

 

Sofosbuvir

 ↔ Cmax 0,96 (0,88-1,05)

  ASC 1,08 (1,02-1,15)

 

GS-331007

 ↔ Cmax 1,13 (1,08-1,19)

  ASC 1,23 (1,18-1,29)

 ↔ Cmin 1,28 (1,21-1,36)

Aucune adaptation posologique de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ni de l'atazanavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire.

 

Pour l'association de ténofovir/emtricitabine + atazanavir/ritonavir, voir ci-dessous.

 

Atazanavir boosté par le ritonavir (300 mg/ 100 mg une fois par

jour) + emtricitabine/

fumarate de ténofovir

disoproxil (200 mg/

300 mg une fois par jour)/

lédipasvir (90 mg une fois

par jour)c/ sofosbuvir

(400 mg une fois par

jour)c, d

 

Administration

simultanéef

Atazanavir

 ↔ Cmax 1,07 (0,99-1,14)

 ↔ ASC 1,27 (1,18-1,37)

  Cmin 1,63 (1,45-1,84)

 

Ritonavir

 ↔ Cmax 0,86 (0,79-0,93)

  ASC 0,97 (0,89-1,05)

 ↑ Cmin 1,45 (1,27-1,64)

 

Emtricitabine

  Cmax 0,98 (0,94-1,02)

  ASC 1,00 (0,97-1,04)

  Cmin 1,04 (0,96-1,12)

 

Ténofovir

 ↑ Cmax 1,47 (1,37-1,58)

  ASC 1,35 (1,29-1,42)

  Cmin 1,47 (1,38-1,57)

 

Lédipasvir

 ↑ Cmax 1,68 (1,54-1,84)

  ASC 1,96 (1,74-2,21)

  Cmin 2,18 (1,91-2,50)

 

Sofosbuvir

 ↔ Cmax 1,01 (0,88-1,15)

 ↔ ASC 1,11 (1,02-1,21)

 

GS-331007

 ↔ Cmax 1,17 (1,12-1,23)

 ↔ ASC 1,31 (1,25-1,36)

  Cmin 1,42 (1,34-1,49)

Lorsqu'il a été administré avec le fumarate de ténofovir disoproxil utilisé en association avec l'atazanavir/ritonavir, LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé a augmenté la concentration du ténofovir.

 

La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé en présence d'un booster

pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie.

 

Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il

n'existe aucune autre alternative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Les concentrations de l'atazanavir sont également augmentées, avec un risque d'augmentation des taux de bilirubine/d'ictère. Ce risque est encore plus important si le traitement contre le VHC contient de la ribavirine.

 

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des médicaments.

Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC,

la Cmax et la Cmina' b

Recommandation concernant la co-administration avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

 

Darunavir boosté par le ritonavir

(800 mg/ 100 mg une fois

par jour)/ lédipasvir

(90 mg une fois par jour)d

Darunavir

 ↔ Cmax 1,02 (0,88-1,19)

 ↔ ASC 0,96 (0,84-1,11)

 ↔ Cmin 0,97 (0,86-1,10)

 

Lédipasvir

 ↑ Cmax 1,45 (1,34-1,56)

 ↑ ASC 1,39 (1,28-1,49)

 ↑ Cmin 1,39 (1,29-1,51)

Aucune adaptation posologique de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ni du darunavir (boosté par le ritonavir) n'est nécessaire.

 

Pour l'association de ténofovir/emtricitabine + darunavir/ritonavir, voir ci-dessous.

 

Darunavir boosté par le ritonavir

(800 mg/ 100 mg une fois par jour)/ sofosbuvir

(400 mg une fois par jour)

Darunavir

 ↔ Cmax 0,97 (0,94-1,01)

 ↔ ASC 0,97 (0,94-1,00)

 ↔ Cmin 0,86 (0,78-0,96)

 

Sofosbuvir

 ↑ Cmax 1,45 (1,10-1,92)

  ASC 1,34 (1,12-1,59)

 

GS-331007

  Cmax 0,97 (0,90-1,05)

 ↔ ASC 1,24 (1,18-1,30)

 

 

 

Darunavir boosté par le ritonavir (800 mg/ 100 mg une fois par

jour) + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/

300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir

(400 mg une fois par

jour)c, d

 

Administration

simultanéef

Darunavir

 ↔ Cmax 1,01 (0,96-1,06)

 ↔ ASC 1,04 (0,99-1,08)

 ↔ Cmin 1,08 (0,98-1,20)

 

Ritonavir

 ↔ Cmax 1,17 (1,01-1,35)

 ↔ ASC 1,25 (1,15-1,36)

 ↑ Cmin 1,48 (1,34-1,63)

 

Emtricitabine

 ↔ Cmax 1,02 (0,96-1,08)

 ↔ ASC 1,04 (1,00-1,08)

 ↔ Cmin 1,03 (0,97-1,10)

 

Ténofovir

 ↑ Cmax 1,64 (1,54-1,74)

 ↑ ASC 1,50 (1,42-1,59)

 ↑ Cmin 1,59 (1,49-1,70)

 

Lédipasvir

 ↔ Cmax 1,11 (0,99-1,24)

 ↔ ASC 1,12 (1,00-1,25)

 ↔ Cmin 1,17 (1,04-1,31)

 

Sofosbuvir

 ↓ Cmax 0,63 (0,52-0,75)

  ASC 0,73 (0,65-0,82)

 

GS-331007

 ↔ Cmax 1,10 (1,04-1,16)

 ↔ ASC 1,20 (1,16-1,24)

 ↔ Cmin 1,26 (1,20-1,32)

Lorsqu'il a été administré avec le darunavir/ritonavir utilisé en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil, LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé a augmenté la concentration du ténofovir.

 

La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé en présence d'un booster

pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie.

 

Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il

n'existe aucune autre alternative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des médicaments.

Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC,

la Cmax et la Cmina' b

Recommandation concernant la co-administration avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

 

Lopinavir boosté par le ritonavir + emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée. Prévisible :

 ↑ Lopinavir

 ↑ Ritonavir

 

 ↔ Emtricitabine

 ↑ Ténofovir

 

 ↑ Lédipasvir

 ↔ Sofosbuvir

 ↔ GS-331007

Lorsqu'il est administré avec le lopinavir/ritonavir utilisé en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil, LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé devrait augmenter la concentration du ténofovir.

 

La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé en présence d'un booster

pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie.

 

Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il

n'existe aucune autre alternative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Tipranavir boosté par le ritonavir

Interaction non étudiée. Prévisible :

 ↓ Lédipasvir

 ↓ Sofosbuvir

 ↔ GS-331007

 

(Induction de la P-gp)

La co-administration de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé et de tipranavir (boosté par le ritonavir) devrait diminuer la concentration du lédipasvir, réduisant ainsi l'effet thérapeutique de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé. Cette co-administration est déconseillée.

 

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE L'INTEGRASE

 

Raltégravir

(400 mg deux fois par

jour)/ lédipasvir (90 mg

une fois par jour)d

Raltégravir

 ↓ Cmax 0,82 (0,66-1,02)

  ASC 0,85 (0,70-1,02)

 ↑ Cmin 1,15 (0,90-1,46)

 

Lédipasvir

 ↔ Cmax 0,92 (0,85-1,00)

 ↔ ASC 0,91 (0,84-1,00)

  Cmin 0,89 (0,81-0,98)

Aucune adaptation posologique de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ni du raltégravir n'est nécessaire.

 

Raltégravir

(400 mg deux fois par

jour)/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)d

Raltégravir

 ↓ Cmax 0,57 (0,44-0,75)

  ASC 0,73 (0,59-0,91)

  Cmin 0,95 (0,81-1,12)

 

Sofosbuvir

 ↔ Cmax 0,87 (0,71-1,08)

  ASC 0,95 (0,82-1,09)

 

GS-331007

 ↔ Cmax 1,09 (0,99-1,19)

 ↔ ASC 1,02 (0,97-1,08)

 

 

 

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des médicaments.

Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC,

la Cmax et la Cmina' b

Recommandation concernant la co-administration avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

 

Elvitégravir/ cobicistat/ emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg une fois par jour)/ lédipasvir (90 mg une fois par jour)c/ sofosbuvir (400 mg une fois par jour)c

Interaction non étudiée. Prévisible :

 ↔ Emtricitabine

 ↑ Ténofovir

 

Observé :

Elvitégravir

 ↔ Cmax 0,88 (0,82-0,95)

 ↔ ASC 1,02 (0,95-1,09)

 ↑ Cmin 1,36 (1,23-1,49)

 

Cobicistat

 ↔ Cmax 1,25 (1,18-1,32)

 ↑ ASC 1,59 (1,49-1,70)

 ↑ Cmin 4,25 (3,47-5.22)

 

Lédipasvir

 ↑ Cmax 1,63 (1,51-1,75)

 ↑ ASC 1,78 (1,64-1,94)

 ↑ Cmin 1,91 (1,76-2,08)

 

Sofosbuvir

 ↑ Cmax 1,33 (1,14-1,56)

 ↑ ASC 1,36 (1,21-1,52)

 

GS-331007

 ↑ Cmax 1,33 (1,22-1,44)

 ↑ ASC 1,44 (1,41-1,48)

 ↑ Cmin 1,53 (1,47-1,59)

Lorsqu'il est administré avec

l'association

elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumar ate de ténofovir disoproxil, LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé devrait augmenter la concentration du ténofovir.

 

La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé en présence d'un booster

pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été établie.

 

Cette association doit être utilisée avec précaution, en assurant une surveillance fréquente de la fonction rénale, s'il

n'existe aucune autre alternative (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Dolutégravir

Interaction non étudiée.

Prévisible :

 ↔ Dolutégravir

 ↔ Lédipasvir

 ↔ Sofosbuvir

 ↔ GS-331007

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

 

PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE

 

Millepertuis

Interaction non étudiée. Prévisible :

  Lédipasvir

  Sofosbuvir

  GS-331007

 

(Induction de la P-gp)

La co-administration de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé avec le millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des médicaments.

Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC,

la Cmax et la Cmina, b

Recommandation concernant la co-administration avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

 

INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE

 

Rosuvastatineg

 ↑ Rosuvastatine

 

(Inhibition des transporteurs de médicaments OATP et BCRP)

La co-administration de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé avec la rosuvastatine peut augmenter significativement la concentration de la rosuvastatine (ASC plusieurs fois augmentée), ce qui est associé à un

risque accru de myopathie, notamment

de rhabdomyolyse. La co-administration

de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé avec

la rosuvastatine est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).

 

Pravastatineg

 ↑ Pravastatine

La co-administration de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé avec la pravastatine peut augmenter significativement la concentration de la pravastatine, ce qui est associé à un

risque accru de myopathie. Un contrôle clinique et biochimique est recommandé chez ces patients et une adaptation posologique peut être nécessaire (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

Autres statines

Prévisible :

  Statines

Des interactions ne peuvent être exclues avec d'autres inhibiteurs de la HMG-

CoA réductase. En cas de co-

administration avec

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé, une réduction de la dose des statines doit

être envisagée et les effets indésirables des statines doivent être étroitement surveillés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

 

ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES

 

Méthadone

Interaction non étudiée. Prévisible :

 ↔ Lédipasvir

Aucune adaptation posologique de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ni de la méthadone n'est nécessaire.

 

Méthadone

(traitement d'entretien par

méthadone [30 à

130 mg/jour])/ sofosbuvir

(400 mg une fois par

jour)d

R-méthadone

  Cmax 0,99 (0,85-1,16)

 ↔ ASC 1,01 (0,85-1,21)

 ↔ Cmin 0,94 (0,77-1,14)

 

S-méthadone

  Cmax 0,95 (0,79-1,13)

  ASC 0,95 (0,77-1,17)

  Cmin 0,95 (0,74-1,22)

 

Sofosbuvir

 ↓ Cmax 0,95 (0,68-1,33)

 ↑ ASC 1,30 (1,00-1,69)

 

GS-331007

 ↓ Cmax 0,73 (0,65-0,83)

 ↔ ASC 1,04 (0,89-1,22)

 

 

 

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des médicaments.

Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC,

la Cmax et la Cmina, b

Recommandation concernant la co-administration avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

 

IMMUNOSUPPRESSEURS

 

Ciclosporineg

Interaction non étudiée. Prévisible :

 Lédipasvir

  Ciclosporine

Aucune adaptation posologique de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ni de la ciclosporine n'est nécessaire.

 

Ciclosporine

(600 mg dose unique)/

sofosbuvir (400 mg dose

unique)h

Ciclosporine

 ↔ Cmax 1,06 (0,94-1,18)

 ↔ ASC 0,98 (0,85-1,14)

 

Sofosbuvir

 ↑ Cmax 2,54 (1,87-3,45)

  ASC 4,53 (3,26-6,30)

 

GS-331007

 ↓ Cmax 0,60 (0,53-0,69)

  ASC 1,04 (0,90-1,20)

 

 

 

Tacrolimus

Interaction non étudiée. Prévisible :

  Lédipasvir

Aucune adaptation posologique de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ni du tacrolimus n'est nécessaire.

 

Tacrolimus

(5 mg dose unique)/

sofosbuvir (400 mg dose

unique)h

Tacrolimus

  Cmax 0,73 (0,59-0,90)

 ↑ ASC 1,09 (0,84-1,40)

 

Sofosbuvir

  Cmax 0,97 (0,65-1,43)

  ASC 1,13 (0,81-1,57)

 

GS-331007

  Cmax 0,97 (0,83-1,14)

  ASC 1,00 (0,87-1,13)

 

 

 

CONTRACEPTIFS ORAUX

 

Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol

0,025 mg)/ lédipasvir

(90 mg une fois par jour)d

Norelgestromine

 ↔ Cmax 1,02 (0,89-1,16)

 ↔ ASC 1,03 (0,90-1,18)

 ↔ Cmin 1,09 (0,91-1,31)

 

Norgestrel

 ↔ Cmax 1,03 (0,87-1,23)

 ↔ ASC 0,99 (0,82-1,20)

 ↔ Cmin 1,00 (0,81-1,23)

 

Éthinylestradiol

 ↑ Cmax 1,40 (1,18-1,66)

 ↔ ASC 1,20 (1,04-1,39)

  Cmin 0,98 (0,79-1,22)

Aucune adaptation posologique des contraceptifs oraux n'est nécessaire.

 

Médicament par classes thérapeutiques

Effets sur la concentration des médicaments.

Rapport moyen (intervalle de confiance à 90 %) pour l'ASC,

la Cmax et la Cmin a,b

Recommandation concernant la co-administration avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

 

Norgestimate/ éthinylestradiol (norgestimate 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ éthinylestradiol

0,025 mg)/ sofosbuvir

(400 mg une fois par

jour)d

Norelgestromine

 ↔ Cmax 1,07 (0,94-1,22)

 ↔ ASC 1,06 (0,92-1,21)

 ↔ Cmin 1,07 (0,89-1,28)

 

Norgestrel

 ↔ Cmax 1,18 (0,99-1,41)

 ↑ ASC 1,19 (0,98-1,45)

  Cmin 1,23 (1,00-1,51)

 

Éthinylestradiol

 ↔ Cmax 1,15 (0,97-1,36)

 ↔ ASC 1,09 (0,94-1,26)

 ↔ Cmin 0,99 (0,80-1,23)

 

 

a. Rapport moyen (IC 90 %) des paramètres pharmacocinétiques des médicaments co-administrés avec un seul médicament étudié ou en association avec les deux médicaments étudiés. Absence d'effet = 1,00.

b. Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des volontaires sains.

c. Administré sous la forme de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé.

d. Absence d'interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143 %.

e. Il s'agit de médicaments appartenant à une classe avec laquelle des interactions sont anticipées.

f. L'administration à distance (à 12 heures d'intervalle) de l'atazanavir/ritonavir + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou du darunavir/ritonavir + emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé a donné des résultats similaires.

g. Cette étude a été conduite en présence de deux autres agents antiviraux à action directe.

h. Limites de bioéquivalence/d'équivalence de 80-125 %.

Le traitement par LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d'HCC.

 

Posologie

La dose recommandée de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé est d'un comprimé dosé à 90 mg/400 mg une fois par jour, par voie orale, avec ou sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Durée du traitement

 

Tableau 1 : Durée recommandée du traitement par LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé et recommandations de co-administration avec la ribavirine dans certains sous-groupes

Population de patients*

Traitement

Durée

Patients atteints d'HCC de génotype 1 ou de génotype 4

Patients présentant une cirrhose compensée

LEDIPASVIR/SOF OSBUVIR GILEAD

90 mg/400 mg,

comprimé pelliculé

24 semaines.

 -   Une durée de 12 semaines

     pourrait être envisagée chez

     les patients pour lesquels le

     risque de progression

     clinique de la maladie est

     considéré comme faible et

     pour lesquels des options de

     re-traitement ultérieur

     existent (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients présentant une cirrhose décompensée ou en situation de

pré/post-transplantation hépatique

LEDIPASVIR/SOF

OSBUVIR GILEAD

90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

 

+ RIBAVIRINE

24 semaines (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et

Propriétés pharmacodynamiques)

 

 

12 semaines.

Patients ne présentant pas de cirrhose

LEDIPASVIR/SOF OSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

Une durée de 24 semaines devrait

être envisagée chez les patients préalablement traités pour

lesquels les possibilités de re­traitement ultérieur sont

incertaines (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients atteints d'HCC de génotype 3

Patients présentant une cirrhose et/ou en échec d'un précédent traitement

LEDIPASVIR/SOF OSBUVIR GILEAD

90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

 

+ RIBAVIRINE

24 semaines (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et

Propriétés pharmacodynamiques)

* Inclut les patients co-infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

 

En cas d'utilisation en association avec la ribavirine, consulter également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine.

 

Chez les patients ne présentant pas de cirrhose décompensée et nécessitant l'ajout de ribavirine dans leur traitement (voir tableau 1), la dose quotidienne de ribavirine est calculée en fonction du poids (< 75 kg = 1 000 mg et ≥ 75 kg = 1 200 mg) et est administrée par voie orale en deux doses fractionnées, avec de la nourriture.

 

Chez les patients présentant une cirrhose décompensée, la ribavirine doit être administrée à la posologie initiale de 600 mg fractionnée sur la journée. Si la dose initiale est bien tolérée, la dose peut être augmentée progressivement jusqu'à un maximum de 1 000-1 200 mg par jour (1 000 mg pour les patients pesant < 75 kg et 1 200 mg pour les patients pesant ≥ 75 kg). Si la dose initiale n'est pas bien tolérée, la dose doit être réduite selon les besoins cliniques en fonction des taux d'hémoglobine.

 

Modification de la dose de ribavirine chez les patients prenant 1 000-1 200 mg par jour

Si LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé est utilisé en association avec la ribavirine et qu'un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à la ribavirine, il convient de modifier la dose de ribavirine ou d'arrêter le traitement, si nécessaire, jusqu'à ce que l'effet indésirable disparaisse ou que sa gravité diminue. Le tableau 2 donne les recommandations relatives à la modification de la dose et à l'arrêt du traitement en fonction de la concentration en hémoglobine et de l'état cardiaque du patient.

 

Tableau 2 : Recommandations sur la modification de la dose de ribavirine co-administrée avec LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé

 

Valeurs biologiques

Réduire la dose de ribavirine à

600 mg/jour si :

Arrêter la ribavirine si :

Taux d'hémoglobine chez les patients sans cardiopathie

< 10 g/dL

< 8,5 g/dL

Taux d'hémoglobine chez les patients avec des antécédents

de cardiopathie stable

Diminution du taux d'hémoglobine ≥ 2 g/dL au

cours d'une période de

traitement de 4 semaines

< 12 g/dL malgré la prise

d'une dose réduite

pendant 4 semaines

 

Lorsque la prise de la ribavirine a été interrompue en raison de la survenue d'une anomalie biologique ou d'une manifestation clinique, il est possible d'essayer de réinitier la ribavirine à la dose de 600 mg par jour, puis d'augmenter encore la dose jusqu'à 800 mg par jour. Cependant, il n'est pas recommandé d'augmenter la ribavirine à la dose prescrite initialement (1 000 mg à 1 200 mg par jour).

 

Populations particulières de patients

Sujets âgés

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée.

La sécurité d'emploi du LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé n'a pas été établie chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (filtration glomérulaire estimée [FGe] <30 mL/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ne semble nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de Child-Pugh-Turcotte [CPT] A, B ou C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). La sécurité et l'efficacité du LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ont été établies chez les patients présentant une cirrhose décompensée (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

 

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

 

Mode d'administration

Le comprimé pelliculé est à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils devront avaler le comprimé entier. Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué ni écrasé en raison du goût amer du principe actif (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

 

Les patients doivent être informés que s'ils vomissent dans les 5 heures suivant la prise de leur dose, ils doivent prendre un autre comprimé. S'ils vomissent plus de 5 heures après la prise du médicament, il n'est pas nécessaire de prendre un autre comprimé

Les patients doivent être informés que s'ils oublient de prendre une dose et qu'ils s'en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S'ils s'en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose.

Durée de conservation :

2 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Les plus fortes doses documentées de ledipasvir et de sofosbuvir étaient respectivement de 120 mg deux fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 1 200 mg. Dans les études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.

 

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé. Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d'un surdosage de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. Il est peu probable que l'hémodialyse puisse éliminer de manière significative le ledipasvir, qui est fortement lié aux protéines plasmatiques. En revanche, l'hémodialyse peut éliminer efficacement (ratio d'extraction de 53 %) le principal métabolite circulant du sofosbuvir, c'est-à-dire le GS 331007.

Classe pharmaco-thérapeutique : Antiviral à action directe ; code ATC : non encore attribué

 

Mécanisme d'action

Le ledipasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions de VHC. La confirmation biochimique de l'inhibition de NS5A par le ledipasvir n'est pas possible pour l'instant, car la protéine NS5A n'a pas de fonction enzymatique. Les études in vitro de sélection de résistances et de résistances croisées indiquent que le mode d'action du lédipasvir consiste à cibler la NS5A.

 

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est la pro-drogue d'un nucléotide qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne.

Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est ni un inhibiteur des ADN- et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.

 

Activité antivirale

Les valeurs de Concentration Efficace CE50 du lédipasvir et du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5A et de NS5B provenant d'isolats cliniques sont présentées en détail dans le tableau 5. La présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d'un facteur 12 l'activité anti-VHC du lédipasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.

 

Tableau 5 : Activité du lédipasvir et du sofosbuvir contre les réplicons chimériques

Génotype des réplicons

Activité du lédipasvir (CE50, nM)

Activité du sofosbuvir (CE50, nM)

Réplicons stables

Réplicons transitoires

codant pour la

NS5A

Médiane (limites)a

Réplicons stables

Réplicons

transitoires

codant pour la

NS5B

Médiane (limites)a

Génotype 1a

 0,031

 0,018

 (0,009-0,085)

 40

 62 (29-128)

Génotype 1b

 0,004

 0,006

 (0,004-0,007)

 110

 102 (45-170)

Génotype 2a

 21-249

-

 50

 29 (14-81)

Génotype 2b

 16-530b

-

 15b

-

Génotype 3a

 168

-

 50

 81 (24-181)

Génotype 4a

 0,39

-

 40

 

Génotype 4d

 0,60

-

 

 

Génotype 5a

 0,15b

-

 15b

 

Génotype 6a

 1,1b

-

 14b

 

Génotype 6e

 264b

-

 

 

a. Réplicons transitoires porteurs de la NS5A ou de la NS5B provenant d'isolats de patients.

b. Les réplicons chimériques porteurs des gènes de la NS5A de génotypes 2b, 5a, 6a et 6e ont été utilisés pour tester le lédipasvir tandis que les réplicons chimériques porteurs des gènes de la NS5B de génotypes 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour tester le sofosbuvir.

 

Résistance

Dans les cultures cellulaires

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au lédipasvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour les génotypes 1a et 1b. Dans les deux génotypes, la diminution de la sensibilité au lédipasvir était associée à la substitution primaire Y93H dans la NS5A. De plus, une substitution Q30E est apparue dans les réplicons de génotype 1a. Une mutagenèse dirigée de VAR de la NS5A a montré que les substitutions conférant une réduction de la sensibilité au lédipasvir d'un facteur > 100 et ≤ 1 000 sont Q30H/R, L31I/M/V, P32L et Y93T pour le génotype 1a et P58D et Y93S pour le génotype 1b ; et les substitutions conférant une réduction d'un facteur > 1 000 sont M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S pour le génotype 1a et A92K et Y93H pour le génotype 1b.

 

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de 8 génotypes a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant.

 

Dans les études cliniques

Dans une analyse cumulée de sujets qui avaient reçu LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé dans les études de Phase 3, 37 sujets (29 avec VHC de génotype 1a et 8 de génotype 1b) ont fait l'objet d'une analyse de résistance en raison d'un échec virologique ou d'un arrêt prématuré du traitement à l'étude et parce qu'ils avaient un ARN viral >1 000 UI/mL. Les données de séquençage par méthode sensible (deep-sequencing, seuil du test : 1 %) de NS5A et NS5B post-inclusion étaient disponibles pour 37 sujets sur 37 et 36 sur 37, respectivement.

 

Des variants de la NS5A associés à une résistance (VAR) ont été observés dans les isolats postérieurs à l'inclusion de 29/37 patients (22/29 porteurs du génotype 1a et 7/8 porteurs du génotype 1b) n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue (RVS). Sur les 29 patients porteurs du génotype 1a qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 22 (76 %) étaient porteurs d'au moins un VAR de la NS5A aux positions K24, M28, Q30, L31, S38 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que les 7 patients restants (sur 29) ne présentaient pas de VAR de la NS5A à l'échec. Les variants les plus fréquents étaient Q30R, Y93H et L31M. Parmi les 8 patients à génotype 1b qui ont fait l'objet d'une analyse de la résistance, 7 patients (88 %) portaient au moins un VAR de la NS5A en positions L31 et Y93 au moment de l'échec virologique, tandis que le 8ème n'avait pas de VAR de la NS5A à l'échec. Le variant le plus fréquent était Y93H. Parmi les 8 patients qui n'avaient pas de VAR de la NS5A à l'échec, 7 patients avaient reçu 8 semaines de traitement (n = 3 par lédipasvir/sofosbuvir ; n = 4 par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine) et 1 patient avait reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines. Dans les analyses phénotypiques, les isolats postérieurs à l'inclusion des patients porteurs de VAR de la NS5A à l'échec ont montré une sensibilité au lédipasvir réduite de 20 à au moins 243 fois (dose maximale testée). Une mutagenèse dirigée de la substitution Y93H dans les génotypes 1a et 1b, ainsi que des substitutions Q30R et L31M dans le génotype 1a a conféré très fréquemment une sensibilité plus faible au lédipasvir (variation de la CE50 d'un facteur allant de 544 à 1 677).

 

Dans les études de Phase 3, la substitution de résistance au sofosbuvir S282T dans la NS5B n'a été détectée dans aucun isolat d'échec virologique. Cependant, une combinaison de la substitution S282T et des substitutions L31M, Y93H et Q30L dans la NS5A a été détectée chez un sujet en échec virologique après 8 semaines de traitement par LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé dans une étude de Phase 2 [LONESTAR]. Ce sujet a été ensuite traité à nouveau par LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé + ribavirine pendant 24 semaines et a obtenu une RVS après ce nouveau traitement.

 

Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement Des analyses ont été menées afin d'examiner l'association entre des VAR de la NS5A présents à l'inclusion et la réponse au traitement. Dans l'analyse cumulée des études de phase 3, 16 % des patients étaient porteurs de VAR de la NS5A à l'inclusion, identifiés par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing), quel que soit le sous-type. Les VAR de la NS5A à l'inclusion étaient surreprésentés chez les patients ayant connu une rechute au cours des études de phase 3 (voir « Efficacité et sécurité clinique »).

 

Après 12 semaines de traitement par lédipasvir/sofosbuvir (sans ribavirine) chez les patients préalablement traités (groupe 1 de l'étude ION-2), 4/4 patients porteurs de VAR de la NS5A présents àl'inclusion conférant une variation de la sensibilité au lédipasvir d'un facteur 100 ont obtenu une RVS. Dans le même groupe de traitement, chez les patients porteurs de VAR de la NS5A présents à l'inclusion conférant une variation d'un facteur > 100, une rechute s'est produite chez 4/13 (31 %) patients, contre 3/95 (3 %) patients ne présentant aucun VAR à l'inclusion ou présentant des VAR conférant une variation d'un facteur 100.

 

Le groupe de VAR de NS5A conférant une résistance > 100 fois et observés chez les patients étaient des substitutions dans le génotype 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ou dans le génotype 1b (Y93H). La proportion de ces VAR de la NS5A à l'inclusion observée avec le séquençage par méthode sensible (deep-sequencing) variait d'un niveau très faible (seuil du test = 1 %) à un niveau élevé (majeure partie de la population d'évaluation plasmatique).

 

La substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir n'a été détectée dans la séquence de la NS5B à l'inclusion, d'aucun des patients des études de phase 3 par séquençage de population ou séquençage par méthode sensible (deep-sequencing). Une RVS a été obtenue chez la totalité des 24 patients (n = 20 avec L159F + C316N ; n = 1 avec L159F ; n = 3 avec N142T) porteurs à l'inclusion de variants associés à une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques de la NS5B.

 

Résistance croisée

Le lédipasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au lédipasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le lédipasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d'antiviraux à action directe dotés de mécanismes d'action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. Les substitutions de la NS5A conférant une résistance au lédipasvir peuvent réduire l'activité antivirale des autres inhibiteurs de la NS5A.

 

Efficacité et sécurité clinique

L'efficacité de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé a été évaluée dans trois études en ouvert de phase 3, avec des données disponibles pour un total de 1 950 patients atteints d'HCC de génotype 1. Les trois études de phase 3 comprenaient une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement non cirrhotiques (ION-3), une étude menée chez des patients naïfs de tout traitement cirrhotiques et non cirrhotiques (ION-1) et une étude menée chez des patients cirrhotiques et non cirrhotiques dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué (ION-2). Dans ces études, les patients avaient une maladie hépatique compensée. Ces trois études de phase 3 ont toutes évalué l'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine.

 

La durée du traitement était fixe dans chaque étude. Les taux sériques d'ARN du VHC ont été mesurés pendant les études à l'aide du test COBAS TaqMan VHC (version 2.0) associé au système High Pure. Le dosage avait une limite inférieure de quantification (LIQ) de 25 UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal pour déterminer le taux de guérisons du VHC, la guérison étant définie par un taux d'ARN du VHC inférieur à la LIQ 12 semaines après la fin du traitement.

 

Adultes naïfs de tout traitement sans cirrhose - ION-3 (étude 0108) - Génotype 1

ION-3 a évalué un traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine et un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir chez des patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement et non cirrhotiques. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1/1/1 en trois groupes de traitement, stratifiés par génotype du VHC (1a versus 1b).

 

Tableau 6 : Population et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-3

Répartition des patients

LDV/SOF

8 semaines

(n = 215)

LDV/SOF+RBV

8 semaines

(n = 216)

LDV/SOF

12 semaines

(n = 216)

TOTAL

 

(n = 647)

Âge (années) : médiane (limites)

53 (22-75)

51 (21-71)

53 (20-71)

52 (20-75)

Sexe masculin

60 % (130)

54 % (117)

59 % (128)

58 % (375)

Origine ethnique : Noirs/

Afro-américains

21 % (45)

17 % (36)

19 % (42)

19 % (123)

Blancs

76 % (164)

81 % (176)

77 % (167)

78 % (507)

Génotype 1a

80 % (171)

80 % (172)

80 % (172)

80 % (515)a

Génotype IL28CC

26 % (56)

28 % (60)

26 % (56)

27 % (172)

Score Métavir déterminé par FibroTestb

   F0-F1

33 % (72)

38 % (81)

33 % (72)

35 % (225)

   F2

30 % (65)

28 % (61)

30 % (65)

30 % (191)

   F3-F4

36 % (77)

33 % (71)

37 % (79)

35 % (227)

   Non interprétable

< 1 % (1)

1 % (3)

0 % (0)

< 1 % (4)

a. Chez un patient du groupe de traitement de 8 semaines par LDV/SOF, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.

b. Lorsque les résultats de FibroTest n'étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.

 

Tableau 7 : Taux de réponse dans l'étude ION-3

 

LDV/SOF

8 semaines

(n = 215)

LDV/SOF+RBV

8 semaines

(n = 216)

LDV/SOF

12 semaines

(n = 216)

RVS

94 % (202/215)

93 % (201/216)

96 % (208/216)

Réponse pour les patients sans RVS

  Échec   virologique sous

0/215

0/216

0/216

  traitement

 

 

 

  Rechutea

5 % (11/215)

4 % (9/214)

1 % (3/216)

  Autresb

< 1 % (2/215)

3 % (6/216)

2 % (5/216)

Génotype

  Génotype 1a

93 % (159/171)

92 % (159/172)

96 % (165/172)

  Génotype 1b

98 % (42/43)

95 % (42/44)

98 % (43/44)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du vhc < liq à leur dernière évaluation sous traitement.

b. La catégorie « Autres » inclut les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

 

Le traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine était non-inférieur au traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ribavirine (différence entre les traitements : 0,9 % ; intervalle de confiance à 95 % : -3,9 % à 5,7 %) et au traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir (différence entre les traitements : -2,3 % ; intervalle de confiance à 97,5 % : -7,2 % à 3,6 %). Parmi les patients dont le taux d'ARN du VHC à l'inclusion était < 6 millions UI/mL, le taux de RVS a été de 97 % (119/123) avec le traitement de 8 semaines par lédipasvir/sofosbuvir et de 96 % (126/131) avec le traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir.

 

Tableau 8 : Taux de rechute en fonction des caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-3, population en situation d'échec virologique*

 

LDV/SOF 8 semaines (n = 213)

LDV/SOF+RBV 8 semaines (n = 210)

LDV/SOF 12 semaines (n = 211)

Sexe

   Masculin

8 % (10/129)

7 % (8/114)

2 % (3/127)

   Féminin

1 % (1/84)

1 % (1/96)

0 % (0/84)

Génotype IL28

   CC

4 % (2/56)

0 % (0/57)

0 % (0/54)

   non-CC

6 % (9/157)

6 % (9/153)

2 % (3/157)

Taux d'ARN du VHC à l'inclusiona

   ARN du VHC < 6 millions UI/mL

2 % (2/121)

2 % (3/136)

2 % (2/128)

   ARN du VHC ≥ 6 millions UI/mL

10 % (9/92)

8 % (6/74)

1 % (1/83)

* Les patients perdus de vue ou ayant retiré leur consentement ont été exclus.

a. Les taux d'ARN du VHC ont été déterminés à l'aide du test TaqMan de Roche ; le taux d'ARN du VHC d'un patient peut fluctuer d'une visite à l'autre.

 

Adultes naïfs de tout traitement avec ou sans cirrhose - ION-1 (étude 0102) - Génotype 1

ION-1 était une étude randomisée, en ouvert, qui a évalué un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine chez 865 patients atteints d'HCC de génotype 1 naïfs de tout traitement, y compris ceux présentant une cirrhose (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1). La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose et le génotype du VHC (1a versus 1b).

 

Tableau 9 : Population et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-1

Répartition des patients

LDV/SOF

12 semaines (n = 214)

LDV/SOF+ RBV

12 semaines

(n = 217)

LDV/SOF

24 semaines (n = 217)

LDV/SOF+ RBV

24 semaines

(n = 217)

TOTAL

 

(n = 865)

Âge (années) : médiane (limites)

52 (18-75)

52 (18-78)

53 (22-80)

53 (24-77)

52 (18-80)

Sexe masculin

59 % (127)

59 % (128)

64 % (139)

55 % (119)

59 % (513)

Origine ethnique : Noirs/

Afro-américains

11 % (24)

12 % (26)

15 % (32)

12 % (26)

12 % (108)

Blancs

87 % (187)

87 % (188)

82 % (177)

84 % (183)

85 % (735)

Génotype 1aa

68 % (145)

68 % (148)

67 % (146)

66 % (143)

67 % (582)

Génotype IL28CC

26 % (55)

35 % (76)

24 % (52)

34 % (73)

30 % (256)

Score Métavir déterminé par FibroTestb

   F0-F1

27 % (57)

26 % (56)

29 % (62)

30 % (66)

28 % (241)

   F2

26 % (56)

25 % (55)

22 % (47)

28 % (60)

25 % (218)

   F3-F4

47 % (100)

48 % (104)

49 % (107)

42 % (91)

46 % (402)

   Non interprétable

< 1 % (1)

1 % (2)

< 1 % (1)

0 % (0)

< 1 % (4)

a. Chez deux patients du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF, un patient du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF + RBV, deux patients du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et deux patients du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV, le sous-type de génotype 1 n'a pas été confirmé.

b. Lorsque les résultats de FibroTest n'étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.

 

Tableau 10 : Taux de réponse dans l'étude ION-1

 

LDV/SOF

12 semaines

(n = 214)

LDV/SOF+RBV

12 semaines

(n = 217)

LDV/SOF

24 semaines

(n = 217)

LDV/SOF+RBV

24 semaines

(n = 217)

RVS

99 % (210/213)

97 % (211/217)

98 %

(213/217)

99 % (215/217)

Réponse pour les patients sans RVS

   Echec virologique sous

   traitement

0/213a

0/217

< 1 % (1/217)

0/216

   Rechuteb

< 1 % (1/212)

0/217

< 1 % (1/215)

0/216

   Autresc

< 1 % (2/213)

3 % (6/217)

< 1 % (2/217)

< 1 % (2/217)

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes

Génotype

   Génotype 1a

98 % (142/145)

97 % (143/148)

99 %

(144/146)

99 % (141/143)

   Génotype 1b

100 % (67/67)

99 % (67/68)

97 % (67/69)

100 % (72/72)

Cirrhosed

   Non

99 % (176/177)

97 % (177/183)

98 %

(181/184)

99 % (178/180)

   Oui

94 % (32/34)

100 % (33/33)

97 % (32/33)

100 % (36/36)

a. Un patient a été exclu du groupe de traitement de 12 semaines par LDV/SOF et un patient a été exclu du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV car ces deux patients étaient infectés par une HCC de génotype 4.

b. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

c. La catégorie « Autres » inclut les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

d. Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

 

Adultes préalablement traités avec ou sans cirrhose - ION-2 (étude 0109) - Génotype 1
ION-2 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir avec ou sans ribavirine (randomisés selon un rapport de 1/1/1/1) chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, avec ou sans cirrhose, dont le traitement précédent à base d'interféron, y compris un traitement contenant un inhibiteur de protéase du VHC, avait échoué. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l'absence de cirrhose, le génotype du VHC (1a versus 1b) et la réponse au traitement anti-VHC précédent (rechute/échappement virologique versus non-réponse).

 

Tableau 11 : Population et caractéristiques à l'inclusion dans l'étude ION-2

Répartition des patients

LDV/SOF

12 semaines (n = 109)

LDV/SOF+

RBV

12 semaines

(n = 111)

LDV/SOF

24 semaines (n = 109)

LDV/SOF+

RBV

24 semaines

(n = 111)

TOTAL

 

(n = 440)

Âge (années) : médiane (limites)

56 (24-67)

57 (27-75)

56 (25-68)

55 (28-70)

56 (24-75)

Sexe masculin

68 % (74)

64 % (71)

68 % (74)

61 % (68)

65 % (287)

Origine ethnique : Noirs/

Afro-américains

22 % (24)

14 % (16)

16 % (17)

18 % (20)

18 % (77)

Blancs

77 % (84)

85 % (94)

83 % (91)

80 % (89)

81 % (358)

Génotype 1a

79 % (86)

79 % (88)

78 % (85)

79 % (88)

79 % (347)

Traitement anti-VHC précédent

   PEG-IFN+RBV

39 % (43)

42 % (47)

53 % (58)

53 % (59)

47 % (207)a

   Inhibiteur de

   protéase du VHC +

   PEG-IFN+RBV

61 % (66)

58 % (64)

46 % (50)

46 % (51)

53 % (231)a

Génotype IL28CC

9 % (10)

10 % (11)

14 % (16)

16 % (18)

13 % (55)

Score Métavir déterminé par FibroTestb

   F0-F1

14 % (15)

10 % (11)

12 % (13)

16 % (18)

13 % (57)

   F2

28 % (31)

26 % (29)

28 % (31)

30 % (33)

28 % (124)

   F3-F4

58 % (63)

64 % (71)

58 % (63)

54 % (60)

58 % (257)

   Non interprétable

0 % (0)

0 % (0)

2 % (2)

0 % (0)

< 1 % (2)

a. Un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF et un patient du groupe de traitement de 24 semaines par LDV/SOF + RBV avaient connu l'échec de traitements antérieurs à base d'interféron non pégylé.

b. Lorsque les résultats de FibroTest n'étaient pas manquants, les scores Métavir correspondants ont été établis sur la base des définitions suivantes : 0-0,31 = F0-F1 ; 0,32-0,58 = F2 ; 0,59-1,00 = F3-F4.

 

Tableau 12 : Taux de réponse dans l'étude ION-2

 

LDV/SOF

12 semaines

(n = 109)

LDV/SOF +

RBV

12 semaines

(n = 111)

LDV/SOF

24 semaines

(n = 109)

LDV/SOF +

RBV

24 semaines

(n = 111)

RVS

94 % (102/109)

96 % (107/111)

99 % (108/109)

99 % (110/111)

Réponse pour les patients sans RVS

   Echec virologique

   sous traitement

0/109

0/111

0/109

< 1 % (1/111)

   Rechutea

6 % (7/108)

4 % (4/111)

0/109

0/110

   Autresb

0/109

0/111

< 1 % (1/109)

0/111

Taux de RVS pour une sélection de sous-groupes

Génotype

   Génotype 1a

95 % (82/86)

95 % (84/88)

99 % (84/85)

99 % (87/88)

   Génotype 1b

87 % (20/23)

100 % (23/23)

100 % (24/24)

100 % (23/23)

Cirrhose

   Non

95 % (83/87)

100 % (88/88)c

99 % (85/86)c

99 % (88/89)

   Ouid

86 % (19/22)

82 % (18/22)

100 % (22/22)

100 % (22/22)

Traitement anti-VHC précédent

   PEG-IFN+RBV

93 % (40/43)

96 % (45/47)

100 % (58/58)

98 % (58/59)

   Inhibiteur de protéase

   du VHC

   + PEG-IFN+RBV

94 % (62/66)

97 % (62/64)

98 % (49/50)

100 % (51/51)

a. Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d'ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b. La catégorie « Autres » inclut les patients qui n'ont pas obtenu de RVS et ne répondent pas aux critères d'échec virologique (p. ex. perdus de vue).

c. Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

d. Score Métavir = 4 ou score d'Ishak ≥ 5 sur biopsie hépatique, ou score FibroTest > 0,75 et APRI > 2.

 

Le tableau 13 présente les taux de rechute avec les traitements de 12 semaines (avec ou sans ribavirine) pour une sélection de sous-groupes (voir également la rubrique précédente, « Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à une résistance sur la réponse au traitement »). Chez les patients non cirrhotiques, les rechutes se sont produites uniquement en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion et au cours du traitement par lédipasvir/sofosbuvir sans ribavirine. Chez les patients cirrhotiques, des rechutes se sont produites avec les deux traitements, en l'absence comme en présence de VAR de la NS5A à l'inclusion.

 

Tableau 13 : Taux de rechute pour une sélection de sous-groupes dans l'étude ION-2

 

LDV/SOF

12 semaines (n = 109)

LDV/SOF+RBV 12 semaines

(n = 111)

LDV/SOF

24 semaines

(n = 109)

LDV/SOF+RBV

24 semaines

(n = 111)

Nombre de patients présentant une  réponse  à  la  fin du traitement

108

111

109

110

Cirrhose

   Non

5 % (4/86)a

0 % (0/88)b

0 % (0/86)b

0 % (0/88)

   Oui

14 % (3/22)

18 % (4/22)

0 % (0/22)

0 % (0/22)

Présence à l'inclusion de substitutions associées à une résistance dans la NS5Ac

   Non

3 % (3/91)d

2 % (2/94)

0 % (0/96)

0 % (0/95)f

   Oui

24 % (4/17)e

12 % (2/17)

0 % (0/13)

0 % (0/14)

a. Ces 4 patients non cirrhotiques ayant connu une rechute présentaient tous à l'inclusion des polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A.

b. Les patients dont le statut cirrhotique n'était pas connu ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

c. L'analyse (par méthode sensible deep-sequencing) incluait les polymorphismes associés à une résistance dans la NS5A qui conféraient une altération de la CE50 d'un facteur > 2,5 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T et Y93C/F/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1a et L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K et Y93C/H/N/S pour l'infection par un VHC de génotype 1b).

d. Tous ces patients (3/3) avaient une cirrhose.

e. Aucun de ces patients (0/4) n'avait de cirrhose.

f. Chez un patient ayant atteint une charge virale < LIQ à la fin du traitement, les données sur la NS5A à l'inclusion étaient manquantes et le patient a été exclu de l'analyse.

 

Adultes co-infectés par le VHC et le VIH - ERADICATE

ERADICATE était une étude en ouvert destinée à évaluer un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir chez 50 patients présentant une HCC de génotype 1 et co-infectés par le VIH. Tous les patients étaient naïfs de tout traitement anti-VHC, exempts de cirrhose, 26 % (13/50) des patients étaient naïfs de tout traitement antirétroviral contre le VIH et 74 % (37/50) des patients recevaient un traitement antirétroviral concomitant contre le VIH. Au moment de l'analyse intermédiaire, 40 patients étaient déjà parvenus au terme des 12 semaines de traitement et le taux de RVS12 était de 98 % (39/40).

 

Patients en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatique -SOLAR-1 (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

SOLAR-1 est une étude multicentrique, en ouvert, évaluant un traitement de 12 et 24 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine chez des patients présentant une HCC de génotype 1 ou 4 et une atteinte hépatique avancée et/ou ayant reçu une transplantation hépatique. Sept populations de patients sont évaluées (patients ayant une cirrhose décompensée [CPT B et C] en situation de pré-transplantation ; patients en situation de post-transplantation, sans cirrhose ; patients en situation de post-transplantation, avec score de CPT A ; patients en situation de post-transplantation avec score de CPT B ; patients en situation de post-transplantation avec score de CPT C ; patients en situation de post-transplantation avec hépatite cholestatique fibrosante).

 

Les données préliminaires issues de l'étude SOLAR-1 comprennent des données intermédiaires sur la RVS pour un total de 302 patients porteurs du génotype 1 dans les différents groupes de traitement, y compris des données limitées sur la RVS pour 4 patients atteints d'hépatite cholestatique fibrosante. Un taux de RVS4 d'environ 90 % a été obtenu sous lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine chez les patients ayant une cirrhose décompensée (CPT B ou C) pour les deux durées de traitement étudiées (12 ou 24 semaines). Chez les patients en situation de post-transplantation hépatique sans atteinte hépatique décompensée, les taux de RVS4 ont été > 95 %. Les 4 patients atteints d'hépatite cholestatique fibrosante ont tous obtenu une RVS4.

 

Efficacité et sécurité clinique en cas de génotype 3 (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Dans une étude de phase 2 en ouvert, la sécurité et l'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir ont été évaluées avec ou sans ribavirine chez 51 patients naïfs de tout traitement infectés par un VHC de génotype 3, avec ou sans cirrhose. Les patients ont été traités par lédipasvir/sofosbuvir (n = 25) ou lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine (n = 26) pendant 12 semaines. Les taux de RVS12 ont été respectivement de 64 % (16/25) et 100 % (26/26) dans les groupes de traitement par lédipasvir/sofosbuvir et lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine.

 

Efficacité et sécurité clinique en cas de génotype 4 (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Deux patients infectés par un VHC de génotype 4d ont été recrutés dans l'étude ION-1. L'un des patients a reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 12 semaines ; l'autre patient a reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines. Tous deux ont obtenu une RVS12. Dans le cadre d'une étude de phase 2 évaluant un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir, 21 patients porteurs du génotype 4 sont actuellement traités. Les données après 12 semaines de traitement sont disponibles pour 5 patients : tous les 5 ont obtenu une RVS12. Une activité antivirale du lédipasvir et du sofosbuvir a été démontrée in vitro contre les réplicons viraux de génotype 4 (voir ci-dessus « Activité antivirale »).

 

Efficacité et sécurité clinique en présence d'autres génotypes

Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant la sécurité et l'efficacité de l'association lédipasvir/sofosbuvir chez les patients infectés par un VHC de génotype 2, 5 ou 6.

 

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'association lédipasvir/sofosbuvir dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'hépatite C chronique (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après administration orale de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé, le pic plasmatique de ledipasvir a été atteint 4,0 heures après l'administration de la dose. Le sofosbuvir a été rapidement absorbé et le pic plasmatique ont été atteints ~1 heure après l'administration. Le pic plasmatique de GS-331007 a été atteint 4 heures après l'administration.

D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez des sujets infectés par le VHC, les moyennes géométriques de l'ASC0-24 à l'équilibre pour le ledipasvir (n=2 113), le sofosbuvir (n=1 542) et le GS-331007 (n=2 113) était de 7 290, 1 320 et 12 000 ng•h/mL, respectivement. La Cmax à l'équilibre pour le ledipasvir, le sofosbuvir et le GS-331007 était de 323, 618 et 707 ng/mL, respectivement. L'AUC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les sujets sains adultes et les sujets infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 191), l'ASC0-24 et la Cmax du ledipasvir étaient inférieure de 24 % et de 32 %, respectivement, chez les sujets infectés par le VHC.

L'ASC du ledipasvir est proportionnelle à la dose, dans une plage de 3 à 100 mg. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont quasi-proportionnelles à la dose, dans une plage de 200 à 400 mg.

 

Effets de la prise de nourriture

Par rapport à une prise à jeun, l'administration d'une dose unique de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé avec un repas à teneur modérée en matières grasses ou riche en matières grasses a augmenté l'ASC0-inf du sofosbuvir d'environ deux fois mais n'a pas modifié significativement la Cmax du sofosbuvir. Les expositions au GS-331007 et au ledipasvir n'ont pas été sensiblement modifiées significativement par l'un ou l'autre type de repas. LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé peut être administré sans tenir compte de la nourriture.

 

Distribution

Le ledipasvir présente une liaison >99,8 % aux protéines plasmatiques humaines. Après l'administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]-ledipasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,51 et 0,66.

 

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 61-65 % et cette liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 µg/mL. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après une dose unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était de ~0,7.

 

Biotransformation

In vitro, il n'a pas été observé de métabolisation du ledipasvir par les enzymes CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6 et CYP3A4 chez l'homme. Il existe des signes en faveur d'un métabolisme oxydatif lent de mécanisme inconnu. Après administration d'une dose unique de 90 mg de [14C]-ledipasvir, l'exposition systémique était presque totalement due à la molécule-mère (> 98 %). Le ledipasvir inchangé est également l'espèce majeure présente dans les fèces.

 

Le sofosbuvir est très largement métabolisé dans le foie, pour former l'analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. Le métabolite actif n'est pas détecté. La voie d'activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupement carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d'une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine-nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d'activité anti-VHC in vitro. Dans LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé, le GS-331007 représente environ 85 % de l'exposition systémique totale.

 

Elimination

Après l'administration d'une dose orale unique de 90 mg de [14C]-ledipasvir, la récupération totale moyenne de radioactivité [14C] dans les fèces et les urines était de 87 %, l'essentiel de la dose radioactive étant retrouvé dans les fèces (86 %). Le ledipasvir inchangé éliminé dans les fèces représentait en moyenne 70 % de la dose administrée et le métabolite oxydatif M19 représentait 2,2 % de la dose. Ces données tendent à prouver que l'excrétion biliaire du ledipasvir inchangé est la voie d'élimination principale, l'excrétion rénale étant une voie mineure (environ 1 %). La demi-vie terminale médiane du ledipasvir après l'administration de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé était de 47 heures.

 

Après l'administration d'une dose orale unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir la récupération totale moyenne de la dose était supérieure à 92 %, dont environ 80 %, 14 % et 2,5 % récupérés dans les urines, les fèces et l'air expiré, respectivement. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces résultats montrent que la clairance rénale est la principale voie d'élimination du GS-331007 avec une grande proportion excrétée de manière active. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après l'administration de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé étaient de 0,5 et 27 heures, respectivement.

 

Ni le lédipasvir, ni le sofosbuvir ne sont des substrats des transporteurs hépatiques actifs, du transporteur de cations organiques (OCT) 1, du polypeptide de transport d'anions organiques (OATP) 1B1 ou OATP1B3. Le GS-331007 n'est pas un substrat des transporteurs rénaux, dont le transporteur d'anions organiques (OAT) 1 ou l'OAT3, ou l'OCT2.

 

Effet potentiel in vitro de l'association lédipasvir/sofosbuvir sur d'autres médicaments

Aux concentrations atteintes dans la pratique clinique, le lédipasvir n'est pas un inhibiteur des transporteurs hépatiques, dont l'OATP 1B1 ou 1B3, la BSEP, l'OCT1, l'OCT2, l'OAT1, l'OAT3, le transporteur MATE (mutidrug and toxic compound extrusion) 1, la protéine de multirésistance aux médicaments (multidrug resistance protein, MRP) 2 ou la MRP4. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1, et le GS-331007 n'est pas un inhibiteur de l'OAT1, de l'OCT2 et de MATE1.

 

Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs ni des inducteurs des enzymes CYP ou uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1.

 

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Sexe et origine ethnique

Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due à l'origine ethnique pour le ledipasvir, le sofosbuvir ou le GS-331007. Il n'a été relevé aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe pour le sofosbuvir ou le GS-331007. En revanche, l'ASC et la Cmax du ledipasvir étaient plus élevées (de 77 % et 58 %, respectivement) chez les femmes que chez les hommes ; cependant, la relation entre le sexe et l'exposition au ledipasvir n'est pas jugée cliniquement significative.

 

Sujets âgés

L'analyse par pharmacocinétique des populations de sujets infectés par le VHC a montré que, dans la fourchette d'âge analysée (18 - 80 ans), l'âge n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au ledipasvir, au sofosbuvir ou au GS-331007. Les études cliniques du LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé ont inclus 117 sujets âgés de 65 ans et plus.

 

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du ledipasvir a été étudiée après administration d'une dose unique de 90 mg de ledipasvir chez des sujets non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min par Cockcroft-Gault, médiane à 22 [17 à 29] ml/min). La pharmacocinétique du ledipasvir ne présentait aucune différence cliniquement significative entre les sujets sains et les sujets en insuffisance rénale sévère.

 

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des sujets non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 50 et < 80 mL/min/1,73m2), modérée (DFGe ≥ 30 et < 50 mL/min/1,73 m2), sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et chez des sujets au stade d'IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par comparaison avec les sujets à fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2), l'ASC0-inf du sofosbuvir était supérieure de 61 %, 107 % et 171 % chez l'insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l'ASC0-inf du GS-331007 était supérieure de 55 %, 88 % et 451 %, respectivement. Chez les sujets en IRT, comparativement aux sujets à fonction rénale normale, l'ASC0-inf du sofosbuvir était supérieure de 28 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l'hémodialyse, vs supérieure de 60 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure après l'hémodialyse. L'ASC0-inf du GS-331007 chez les sujets au stade d'IRT traités par sofosbuvir 1 heure avant ou 1 heure après l'hémodialyse était au moins 10 et 20 fois plus élevée, respectivement. Le GS-331007 est efficacement éliminé par l'hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 53 %. Après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose administrée. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique Posologie et mode d'administration). La sécurité d'emploi et l'efficacité du sofosbuvir n'ont pas été établies chez les patients au stade d'insuffisance rénale sévère ou d'IRT.

 

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du ledipasvir a été étudiée après administration d'une dose unique de 90 mg de ledipasvir chez des sujets non infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child Pugh C). L'exposition plasmatique au ledipasvir (ASCinf) était similaire chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère et les sujets témoins à fonction hépatique normale. L'analyse par pharmacocinétique des populations de sujets infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au ledipasvir.

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d'administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des sujets infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (scores de CPT B et C). Par rapport aux sujets à fonction hépatique normale, l'ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l'ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18 % et 9 %. L'analyse par pharmacocinétique des populations chez les sujets infectés par le VHC a montré que la cirrhose n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition au sofosbuvir et au GS-331007.

 

Poids corporel

Le poids corporel n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition au sofosbuvir d'après une analyse pharmacocinétique des populations. L'exposition au lédipasvir diminue lorsque le poids corporel est plus élevé, mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif.

 

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du ledipasvir, du sofosbuvir et du GS-331007 chez l'enfant n'a pas été établie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé (administré seul ou en association avec la ribavirine) n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que la fatigue a été plus fréquente chez les patients traités par lédipasvir/sofosbuvir que chez ceux ayant reçu le placebo.

Ledipasvir

Aucun organe cible de toxicité n'a été identifié dans les études menées chez le rat et le chien avec le lédipasvir à des expositions (ASC) approximativement 7 fois supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

 

Le lédipasvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang humain et test in vivo du micro-noyau de rat).

 

Des études de cancérogenèse menées avec le lédipasvir sont en cours.

Le lédipasvir n'a eu pas d'effet indésirable sur l'accouplement et la fertilité. Chez les rates, le nombre moyen de corps jaunes et de sites de nidation était légèrement réduit lors d'expositions maternelles 6 fois supérieures à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée. À la dose sans effet observable, l'exposition (ASC) au lédipasvir était près de 7 et 3 fois supérieure chez le mâle et la femelle, respectivement, à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

 

Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études de toxicité sur le développement menées chez le rat et le lapin avec le lédipasvir.

 

Dans une étude prénatale et post-natale chez le rat à une dose toxique pour la mère, la progéniture en développement a présenté une diminution moyenne de la masse corporelle et de la prise de poids à la suite d'une exposition in utero (par administration à la mère) et durant l'allaitement (via le lait maternel), avec un niveau d'exposition maternelle 4 fois supérieur à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée. Il n'y a eu aucun effet sur la survie, le développement physique et comportemental et les performances de reproduction de la progéniture à des expositions maternelles similaires à l'exposition observée chez l'être humain à la dose clinique recommandée.

 

Après administration à des rates allaitantes, le lédipasvir a été détecté dans le plasma des rats allaités, probablement en raison de l'excrétion du lédipasvir dans le lait.

 

Sofosbuvir

Dans les études de toxicologie en administration répétée menées chez le rat et le chien, des doses élevées du mélange diastéréo-isomérique 1/1 ont eu des effets hépatiques (chien), cardiaques (rats) et gastro-intestinaux (chien). L'exposition au sofosbuvir dans les études menées chez les rongeurs n'a pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase. Cependant, l'exposition au métabolite principal, le GS-331007, à la dose induisant une toxicité était 16 fois (rat) et 71 fois (chien) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir. Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été observée dans les études de toxicité chronique à des expositions 5 fois (rat) et 16 fois (chien) supérieures à l'exposition clinique. Aucune anomalie hépatique ou cardiaque n'a été observée dans les études de cancérogenèse de 2 ans à des expositions 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieures à l'exposition clinique.

 

Le sofosbuvir ne s'est pas révélé génotoxique lors d'une batterie de tests in vitro et in vivo (test d'Ames, test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang humain et test in vivo sur micro-noyau de souris).

 

Les études de cancérogenèse menées chez la souris et le rat n'ont pas révélé de potentiel cancérogène du sofosbuvir lorsqu'il était administré à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour chez la souris et 750 mg/kg/jour chez le rat. Dans ces études, l'exposition au GS-331007 était jusqu'à 17 fois (souris) et 9 fois (rat) supérieure à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

 

Le sofosbuvir n'a pas eu d'effet sur la viabilité embryo-foetale ni sur la fertilité chez le rat, et ne s'est pas montré tératogène chez le rat et le lapin. Aucun effet sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture n'a été rapporté chez le rat. Dans les études menées chez le lapin, l'exposition au sofosbuvir était 6 fois supérieure à l'exposition clinique attendue. Dans les études menées chez le rat, l'exposition au sofosbuvir n'a pu être déterminée mais les marges d'exposition au principal métabolite humain étaient près de 5 fois supérieures à l'exposition clinique à la dose de 400 mg de sofosbuvir.

Les produits dérivés du sofosbuvir traversent le placenta des rates gestantes et passent dans le lait des rates allaitantes.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, commprimé pelliculé est un médicament soumis à prescription hospitalière.

Comprimé pelliculé, en forme de losange, de couleur orange, de 19 mm x 10 mm de dimensions, portant sur une face l'inscription « GSI » et sur l'autre face « 7985 ».

Les comprimés de LEDIPASVIR/SOFOSBUVIR GILEAD 90 mg/400 mg, comprimé pelliculé sont conditionnés en flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) avec un système de fermeture de sécurité enfants en polypropylène, contenant 28 comprimés pelliculés avec du Silicagel comme déshydratant et un tampon de polyester.

 

Le produit est présenté dans une boîte en carton contenant 1 flacon de 28 comprimés pelliculés.